gmx_mmpbsa脚本更新:屏蔽效应与熵贡献

类别:    标签: gmx   阅读次数:   版权: (CC) BY-NC-SA

我的gmx_mmpbsa脚本发布时间也不短了, 有不少人用过, 也有些人在文章中引用. 但凡一件事物, 用的人多了, 总会暴露出一些问题与缺陷, 于代码而言, 尤其如此. 查看总结网上涉及gmx_mmpbsa的留言与问题后, 我觉得有必要更新一下这个脚本, 其中最主要的一点就是, 试着解决所得结合能数值不合理的问题.

在计算两个组分, 如蛋白和配体的结合能时, 如果其中一个或两个组分带有净电荷, 气相MM部分的静电相互作用MM(COU)往往会很大, 从而导致总的结合能绝对数值过大或为正值. 这并不是什么计算错误, 而是由MMPBSA这个方法的近似导致的. 虽然计算MM(COU)时可以引入溶质的介电常数对此进行校正, 但具体使用什么数值, 文献上并没有定论. 一些讨论可以参考文献[^1].

最近有篇论文[^2]使用gmx_mmpbsa研究了新冠病毒与ACE2, 两种抗体的结合能. 由于涉及到的蛋白都带有很大的净电荷, 直接使用原始MMPBSA方法自然会得到非常大的结合能, 远远大于实验值, 明显与实验结果不符, 而且连相对强弱顺序也与实验结果不一致. 为此, 文章的作者建议使用德拜-休克尔屏蔽方法计算MM(COU): 计算MM(COU)时使用考虑离子强度, 使用德拜特征长度对静电作用进行指数衰减. 这样处理后, 所得MM(COU)贡献就变小了, 再加上考虑熵的贡献, 最终所得的结合能总算与实验值比较一致了, 相对强弱顺序也能对得上了.

我不是专门研究自由能计算的, 所以也不太关注这些, 但鉴于他们是基于自行修改的gmx_mmpbsa脚本进行计算的, 所以我觉得还是将他们的方法集成到我的脚本中去, 弄成类似官方支持吧, 这样如果有人需要使用这种方法, 能更方便一些.

代码

https://jerkwin.github.io/gmxtool/.

几点说明:

简单测试

1EBZ: 屏蔽效应并不显著

1EBZ轨迹MMPBSA计算结果  
#Frame Binding( with DH ) MM ( with DH ) PB SA COU ( with DH ) VDW
0ns -179.334( -174.053) -468.203( -462.922) 323.523 -34.654 -147.070( -141.788) -321.134
1ns -199.859( -190.162) -488.041( -478.344) 322.631 -34.449 -176.307( -166.610) -311.734
2ns -203.374( -199.525) -484.874( -481.025) 316.239 -34.740 -146.223( -142.374) -338.651
3ns -257.142( -252.250) -555.574( -550.682) 332.083 -33.651 -179.019( -174.127) -376.555
4ns -184.669( -181.096) -474.791( -471.219) 323.676 -33.553 -144.987( -141.414) -329.804
5ns -184.836( -180.038) -480.970( -476.172) 330.706 -34.573 -162.984( -158.186) -317.986
6ns -215.089( -201.776) -513.379( -500.066) 331.582 -33.292 -181.463( -168.149) -331.917
7ns -224.666( -213.083) -505.049( -493.466) 314.445 -34.062 -170.463( -158.879) -334.587
8ns -182.786( -178.325) -453.628( -449.167) 304.229 -33.387 -134.991( -130.530) -318.636
9ns -231.903( -226.802) -513.090( -507.988) 315.202 -34.015 -156.808( -151.707) -356.282
10ns -190.154( -186.687) -467.055( -463.589) 310.690 -33.788 -140.663( -137.196) -326.393
mean -204.892( -198.527) -491.332( -484.967) 320.455 -34.015 -158.271( -151.906) -333.062
-TdS 31.779( 29.874)
dG -173.113( -168.653) kJ/mol = -41.375( -40.309) kcal/mol

某蛋白-蛋白: 屏蔽效应显著

蛋白-蛋白MMPBSA计算结果  
#Frame Binding( with DH ) MM ( with DH ) PB SA COU ( with DH ) VDW
20ns -1325.265(-180.626) -1815.333( -670.694) 524.813 -34.745 -1611.968( -467.330) -203.365
21ns -1215.585(-109.710) -1900.597( -794.722) 723.437 -38.425 -1646.821( -540.946) -253.776
22ns -1452.256(-224.669) -2026.828( -799.240) 616.961 -42.389 -1740.134( -512.547) -286.694
23ns -1547.032(-287.347) -2095.682( -835.997) 586.848 -38.199 -1805.780( -546.095) -289.901
24ns -1305.430(-188.950) -1801.379( -684.899) 535.587 -39.638 -1535.285( -418.806) -266.093
25ns -1407.047(-229.259) -1940.299( -762.510) 572.962 -39.710 -1670.085( -492.296) -270.214
26ns -1410.308(-231.828) -1892.770( -714.290) 525.772 -43.310 -1586.906( -408.426) -305.864
27ns -1420.565(-214.647) -2089.784( -883.866) 715.753 -46.534 -1730.488( -524.570) -359.296
28ns -1429.163(-206.088) -1972.306( -749.231) 587.422 -44.279 -1679.958( -456.883) -292.348
29ns -1522.787(-265.283) -2001.972( -744.468) 520.315 -41.130 -1724.539( -467.035) -277.433
30ns -1464.768(-260.994) -1915.157( -711.384) 494.979 -44.590 -1607.751( -403.977) -307.407
mean -1409.110(-218.127) -1950.191( -759.209) 582.259 -41.177 -1667.247( -476.265) -282.945
-TdS 142.877( 82.579)
dG -1266.232(-135.548) kJ/mol = -302.637( -32.397) kcal/mol

几点思考与想法

参考文献

  1. Samuel Genheden, Ulf Ryde; The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities; Expert Opinion on Drug Discovery 10(5):449-461, 2015; 10.1517/17460441.2015.1032936
  2. Hong-ming Ding, Yue-wen Yin, Song-di Ni, Yan-jing Sheng, Yu-qiang Ma; Accurate Evaluation on the Interactions of SARS-CoV-2 with Its Receptor ACE2 and Antibodies CR3022/CB6*; Chinese Phys. Lett. 38(1):018701, 2021; 10.1088/0256-307X/38/1/018701
  3. Huiyong Sun, Youyong Li, Sheng Tian, Lei Xu, Tingjun Hou; Assessing the performance of MM/PBSA and MM/GBSA methods. 4. Accuracies of MM/PBSA and MM/GBSA methodologies evaluated by various simulation protocols using PDBbind data set; Phys. Chem. Chem. Phys. 16(31):16719-16729, 2014; 10.1039/c4cp01388c
  4. Martin A. Olsson, Alfonso T. García-sosa, Ulf Ryde; Binding affinities of the farnesoid X receptor in the D3R Grand Challen; J Comput Aided Mol Des 32(1):211-224, 2017; 10.1007/s10822-017-0056-z
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